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Genetic Changes in Spinal Muscular Atrophy (SMA) and Screening for SMA in Brazil / Mudanças genéticas na Atrofia Muscular Espinhal (AME) e screening de AME no Brasil
Drs Juliana Gurgel Giannetti and Rodrigo de Holanda Mendonça discuss genetic changes in spinal muscular atrophy and genetic screening in Brazil. / Drs Juliana Gurgel Giannetti and Rodrigo de Holanda Mendonça discutem mudanças genéticas em atrofia muscular espinhal e screening genético no Brasil.
John Brandsema, MD: To diagnose this condition, which is genetic in nature, we need to confirm an underlying genetic change. How does that work in the context of the Brazilian health care system?
Rodrigo de Holanda Mendonça, MD: In SMA, the death of the motor neurons is due to a deficiency of a protein called survival motor neuron protein [SMN] that is primarily encoded by a gene called SMN1. Most patients with SMA have a deletion of this gene in both alleles, so they produce insufficient amount of the SMN protein, from a second gene, a copy of SMN1 known as SMN2. So, to diagnose SMA it is essential to quantify the SMN1 copy number, to confirm that the patient who has the typical SMA signs, has a homozygous deletion of SMN1 and quantify the copy number of the pseudo gene SMN2. The more copies of SMN2 the patient has, the higher levels of SMN protein, and the patient will tend to have a better prognosis and milder forms—although this correlation is not an exact math. Our group has published a recent study on the genetic diagnosis of SMA, and it shows that not all patients in Brazil have a homozygous deletion. About 90% of patients have the homozygous SMN1 deletion and about 10% of patients had a heterozygous deletion. They had 1 SMN1 allele deleted and a point mutation in the other allele that led to a gene dysfunction and ultimately to the SMA phenotype. It is extremely important to quantify the number of copies of SMN1 and SMN2 through MLPA [Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification] for heterozygote cases, and to promote sequencing of SMN1 to search for point mutations, since they seem to be more frequent in our Brazilian population.
John Brandsema, MD: We need to consider 3 different times that we might make a diagnosis of SMA: when somebody is showing symptoms, if parents are tested at the time of their pregnancy for whether they are carriers of the condition, and screening of newborns in a general population, which is gaining traction as another technique of diagnosis. Could you start a discussion amongst the panel about the realities of screening and diagnosis in Brazil right now and how this may be evolving?
Juliana Gurgel Giannetti, MD, PhD: We don't have neonatal screening implemented in Brazil. There is a law in which neonatal screening was approved, but it will be implemented in 2025 or 2026. So, our diagnosis is based mainly on symptomatic cases. We can identify pre-symptomatic patients when there is a family history of SMA, and in these cases, we test as soon as the child is born, and if the family has more resources, the test can be done even before the birth. In this situation, we should also recommend the investigation of disease carriers in the family and eventually to do genetic counseling for them as well. If the patient is symptomatic, we will conduct the differential diagnosis of hypotonic babies. When we evaluate a hypotonic child, the range of diseases is extremely large, so semiology is very important. First, we differentiate between central or peripheral hypotonia. If it is peripheral—weakness, hypotonia, abolished osteotendinous reflexes—we look for specific signs in the anterior horn of the spinal cord such as fasciculations, greater weakness in the lower limbs, and sometimes polymyoclonus. Being a typical case of hypotonia in the anterior horn, we ask for genetic testing. We start with MLPA, and if it shows a heterozygous deletion, we move to gene sequencing. Exams that we used in the past, such as electromyoneurography and biopsy are less common today. In Brazil, we currently have wide accessibility to genetic tests because they have been sponsored by some pharmaceutical industries. Continued education is essential so that pediatricians know how to identify early signs within the large group of hypotonic babies, and then directly order the genetic test.
John Brandsema, MD: Does anyone else in the panel have other perspectives on the availability of genetic counseling in different care context in Brazil?
Rodrigo de Holanda Mendonça, MD: I think Dr Ortega can complement on the issue of genetic counseling in families.
Adriana Banzzatto Ortega. MD: Yes, as Dr Giannetti said, today we can genetically diagnose with certain ease. Then we try, at least in the great majority of the times, to do the genetic counseling to look for the carriers in the family—parents, maternal and paternal uncles—and to orient parents and others in the family about the probability of other children also being born with SMA. We are not always able to screen the entire family. In some situations, even when we do the screening and orient the parents, when we talk about the probability of 25%, we observe 2 very distinct profiles: families that think 25% is too much risk of having other children with SMA, and those who think 25% is low risk so they have other children without even trying an in vitro fertilization. This depends on the views of each family, but we cannot interfere, we can only advise.
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Dr. John Brandsema: Para diagnosticarmos essa condição, que é de natureza genética, devemos confirmar uma pressuposta alteração genética. Como isso funciona no contexto do sistema de saúde brasileiro?
Dr. Rodrigo de Holanda Mendonça: Na AME, a morte dos neurônios motores se deve à deficiência de uma proteína chamada proteína de sobrevida do neurônio motor [SMN] que é codificada pelo gene SMN1.A maioria dos pacientes com AME tem uma deleção desse gene nos dois alelos, então eles produzem quantidades insuficientes da proteína SMN, que vem de um segundo gene, uma cópia do SMN1,chamado SMN2. Então, para diagnosticar a AME, é essencial fazer a quantificação do número de cópias do SMN1, para confirmar que o paciente com os sinais típicos da AME tem deleção em homozigose do SMN1, e quantificar as cópias do pseudogene SMN2. Quanto mais cópias de SMN2o paciente tiver, ele terá maiores níveis de proteína SMN, e tenderá a um melhor prognóstico e formas mais leves—embora essa correlação não seja uma matemática exata. O nosso grupo publicou, recentemente, um estudo do diagnóstico da AME no qual mostramos que nem todos os pacientes no Brasil tem deleção em homozigose. Cerca de 90% dos pacientes tem a deleção em homozigose no SMN1e cerca de 10% tem deleção em heterozigose. Eles possuíam um alelo deletado e uma mutação de ponto no outro alelo que levava a uma disfunção no gene e, no final, ao fenótipo da AME. Então, é de extrema importância, além de quantificar o número de cópias do SMN1 e SMN2através da técnica de MLPA [Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification], e para os casos de heterozigotos, promover o sequenciamento do SMN1para pesquisar mutações de ponto, já que na população brasileira parecem ser mais frequentes.
Dr. John Brandsema: Temos que considerar 3 momentos em que talvez possamos diagnosticar a AME: quando alguém está com sintomas, quando pais são testados durante a gestação para determinar se são portadores da condição, e screening neonatal na população geral, que está se difundindo como mais uma técnica de diagnóstico. Você poderia começar uma discussão sobre a realidade atual do screening e diagnóstico no Brasil e como isso está evoluindo?
Dra. Juliana Gurgel Giannetti: Nós não temos o screening neonatal implementado no Brasil. Existe uma lei na qual foi aprovado o screening neonatal, mas será implementado a partir de 2025 ou 2026. Portanto, nossos diagnósticos se baseiam principalmente em casos sintomáticos. Nós podemos identificar casos pré-sintomáticos quando existe uma história familiar positiva, e nesses casos, nós testamos assim que a criança nasce, e se a família tem mais recursos o teste pode ser feito antes do nascimento do bebê. Nessa situação, também devemos orientar sobre a investigação de portadores na família e eventualmente fazer o aconselhamento genético para eles também. Se o paciente é sintomático, nós iremos conduzir o diagnóstico diferencial dos bebês hipotônicos. Quando avaliamos uma criança hipotônica, o leque de doenças é extremamente grande, então a semiologia é muito importante. O primeiro passo é diferenciar entre hipotonia central ou periférica. Se for periférica—fraqueza, hipotonia, reflexos osteotendíneos abolidos—devemos procurar os sinais específicos do corno anterior da medula, que são: fasciculações, fraqueza maior em membros inferiores e, às vezes, polimioclonia. Diante desse quadro típico de corno anterior, nós podemos pedir o teste genético. Começamos com MLPA, e se mostrar uma deleção em heterozigose, passamos para o sequenciamento do gene. Exames que eram utilizados no passado, como eletroneuromiografia e biópsia, são menos usados hoje. No Brasil, temos uma disponibilidade grande de testes genéticos porque eles tem sido patrocinados por algumas indústrias farmacêuticas. Com isso, a educação continuada é muito importante para que os pediatras saibam identificar os sinais precoces dentro do grande grupo de bebês hipotônicos, e pedir diretamente o teste genético.
Dr. John Brandsema: Alguém tem outras perspectivas sobre a disponibilidade de aconselhamento genético em diferentes contextos no Brasil?
Dr. Rodrigo de Holanda Mendonça: Eu acho que a Dra. Ortega pode complementar sobre a questão do aconselhamento genético nas famílias.
Dra. Adriana Banzzatto Ortega: Sim, como a Dra. Giannetti disse, nós fazemos o diagnóstico genético atualmente com certa facilidade. Então nós tentamos, na grande maioria das vezes, fazer o aconselhamento genético para procurar os portadores na família—pais, tios maternos e paternos—e orientar, tanto os pais quanto o restante da família, sobre a probabilidade de outras crianças também nascerem com AME. Nem sempre conseguimos fazer o screening de toda a família. Em algumas situações, quando fazemos o screening, orientamos os pais e falamos da probabilidade de 25%, observamos dois perfis bem distintos: famílias que acham que 25% é muito arriscado de ter outros filhos com AME, e famílias que acham que 25% é pouco arriscado e tem outros filhos sem nem tentar fertilização in vitro. Isso depende do pensamento de cada família, e nós não podemos interferir, apenas orientar.
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