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Monitoring and Management of Family Expectations During Spinal Muscular Atrophy Treatment / Monitoramento e manejo de expectativas das famílias durante o tratamento da AME
The expert panel discusses management of family expectations regarding post-therapy outcomes and strict patient monitoring. O painel de especialistas discute como lidar com expectativas das famílias em relação a resultados terapêuticos e em períodos de monitoramento rigoroso.
Rodrigo de Holanda Mendonça, MD:Dr Brandsema, how do you manage family expectations during this period of strict monitoring of transaminases? Can you share your experience here?
John Brandsema, MD:The key concept about gene transfer treatment is once it is given, it can’t be reversed. We watch people closely, but all we can do is deal with complications if they arise—there is no way to take it back or to stop the treatment. So, that needs to be clearly discussed with the family ahead of time. Also, a clear plan on how the logistics of intense monitoring will be possible for that person needs to be thought about ahead of time. Then we get into the real world, sometimes things arise, and it is not easy to get the lab work done on this particular day because of a weather issue or another crisis they have to deal with. It is so important to be aligned about the strict monitoring because we can’t allow any lapse in these lab tests, or missing windows of time where we may need to change the management if complications arise. But in the SMA experience, this has been rare. As gene transfer becomes more prevalent for other disorders, I think that other diseases may be more prone to reactions than patients with SMA have experienced thus far. Either because the concept of having a genetic disorder that does not usually express the protein you are making—in SMA, there are 2 genes making SMA protein, SMN1 and SMN2. In other disorders, it may be new to the body what you are making with the gene transfer. Monitoring may also be more complicated because there might be other systems involved in the underlying disease that are not as involved in a young person with SMA as we have been treating. The key is having a contact and a care team that can closely follow the patient and ensure that we get the lab work on time.
Rodrigo de Holanda Mendonça, MD:Do you have another pediatrician working with you, or it is just the neurology team?
John Brandsema, MD:It is the neurology team that is primarily responsible for this at our center. But, for patients who are traveling large distances, we either come up with a way that they can be close by for a period of time—which is preferred— but if it is not an option for the family, we work with local care teams to make sure that we get that lab work done.
Rodrigo de Holanda Mendonça, MD:Dr Brandsema, we are talking about setting expectations with the parents of pre-symptomatic children that, by the time they arrive at our practice, they are no longer asymptomatic. What is the frequency that you have seen this? How do you manage parents’ expectations?
John Brandsema, MD: One of the challenges in prenatal and newborn screening is deciding when the person is at risk of experiencing SMA—our biomarkers for this disease are still evolving to do that most precisely. The challenge in a lot of our lower copy number patients, especially, is that they do have a very rapid onset of their disease. Even in a context of high copy number patients, the worry that many of us have in the community is that the experience from careful monitoring of related diseases—perhaps genetic ALS [amyotrophic lateral sclerosis], which is an adult-onset disease for the most part—is that you can lose over 50% of motor neurons before detecting anything meaningful in any biomarker available in the clinic. This can apply to whether you are using electrophysiology, electromyography, or even carefully, clinically following reflexes and strength and tone. To have that much motor neuron loss before you even intervene feels like already starting behind when trying to make an intervention. In the very early onset disease, it is discouraging how many babies, even if we see them within the first or second week of life after newborn screening diagnosis, very rapidly start to show manifestations of the disease. That’s because there is likely prenatal onset of the pathology. Even if you are treating early, those motor neurons are immature and have not developed the way they should have and may not be as responsive to treatments as somebody who has more SMN protein, or higher copy number, or mild SMA phenotype. We have hope about potentially intervening prenatally. There was a recent presentation on the case of a mother who was identified as having a fetus with SMA and who took risdiplam in the third trimester. Perhaps gene transfer might be an option, or nusinersen delivery to a fetus, also. This is an open area of investigation and something we can consider in the future. But the key message is that you want to start treatment as soon as possible for those who are going to experience severe forms of the disease.
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Rodrigo de Holanda Mendonça, MD: Dr. Brandsema, como você administra as expectativas da família durante o período de monitoramento rigoroso das transaminases. Você pode compartilhar sua experiência conosco?
John Brandsema, MD: O conceito chave sobre terapia gênica é que, uma vez aplicada, não pode ser revertida. Nós monitoramos de perto, mas tudo o que podemos fazer é lidar com as complicações que possam aparecer—não há como remover a terapia ou parar o tratamento. Além disso, um plano claro de como a logística do monitoramento intenso será possível para aquela pessoa deve ser pensado com antencedência. Aí entramos no mundo real, às vezes algo acontece e não é fácil coletar os exames laboratoriais naquele dia em particular por questões do clima ou outra crise com a qual eles tem que lidar. É muito importante estar alinhado sobre o monitoramento rigoroso porque nós não podemos permitir nenhum lapso nos testes laboratoriais, nem janelas de tempo nas quais talvez tenhamos que mudar o tratamento caso surja uma complicação. Mas na experiência da AME, isso tem sido raro. Com a terapia gênica se tornando mais prevalente para outros distúrbios, eu acho que outras doenças podem ser mais suscetíveis a reações do que a experiência de pacientes com AME até agora. Por causa do conceito de ter uma disfunção genética que não expressa a proteína que você está produzindo—na AME, há 2 genes expressando a proteína SMN, SMN1 e SMN2. Em outras doenças, pode ser novo para o corpo o que você está produzindo com a terapia gênica. O monitoramento também pode ser mais complicado porque pode haver outros sistemas envolvidos na doença que não estão tão envolvidos como numa pessoa com AME como as que nós temos tratado.
Rodrigo de Holanda Mendonça, MD: Você tem outro pediatra trabalhando com você ou é somente a equipe de neurologia?
John Brandsema, MD: A equipe de neurologia é a principal responsável por isso no nosso centro. Mas, para os pacientes que vem de longas distâncias, nós traçamos um plano para que eles possam estar próximos durante um período de tempo—que é o ideal—mas se isso não é uma opção para a família, nós trabalhamos com equipes locais de atenção à saúde para garantir que os exames laboratoriais serão feitos.
Rodrigo de Holanda Mendonça, MD: Dr. Brandsema, estamos falando sobre alinhar expectativas com os pais de crianças pré-sintomáticas que, quando elas chegam no consultório, já não são mais assintomáticas. Com qual frequência você tem visto isso? Como você maneja a expectativa dos pais?
John Brandsema, MD: Um dos desafios no screening pré-natal e neonatal é decidir quando a pessoa está em risco de manifestar AME—nossos biomarcadores para essa doença ainda estão evoluindo para fazer isso de forma precisa. O desafio em muitos dos nossos pacientes com poucas cópias [do SMN], especialmente, é que a doença começa a se manifestar rapidamente. Mesmo num context de pacientes com alto número de cópias, a preocupação que muitos de nós temos é que, na experiência de monitoramento minucioso de doenças relacionas—ELA [esclerose lateral amiotrófica] genética, por exemplo, que é uma doença de idade adulta, principalmente—é que você pode perder mais de 50% dos neurônios motores antes de detectar qualquer alteração relevante em qualquer biomarcador disponível na clínica. Isso pode ser considerado no caso de eletrofisiologia, eletromiografia, ou até mesmo ao acompanhar clínica e cuidadosamente os reflexos, força e tonus. E ter tanta perda de neurônios motores antes mesmo de você intervir é como se você já estivesse começando em desvantagem quando se está tentando fazer uma intervenção. Nos casos de início muito precoce da doença, é muito desencorajador ver quantos bebês, mesmo que nós os vejamos na primeira ou segunda semana de vida após o screening e diagnóstico neonatal, rapidamente começam a manifestar a doença. Isso é porque, muito provavelmente, o início da patologia é intrautero. Mesmo que você esteja tratando precocemente, esse neurônios motores são imaturos e não se desenvolveram da forma que deveriam, e talvez não sejam tão responsivos ao tratamento como alguém que tem mais proteína SMN, o maior número de cópias, ou um fenótipo leve de AME. Nós temos esperança de potencialmente intervir no período pré-natal. Recentemente houve uma apresentação de caso de uma mãe que foi identificada com um feto com AME e que tomou risdiplam no terceiro trimestre. Talvez a terapia gênica seja uma opção, ou administração de nusinersena no feto, também. Esta é uma área aberta em investigação e talvez algo que possamos considerar no futuro. Mas a mensagem principal é que voce deve começar o tratamento o mais rápido possível para que aqueles que vão manifestar as formas severas da doença.
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